科学研究：

研究方向：

主要从事核受体的基础研究和应用。

承担科研项目情况：

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科研成果：

1． 发现RXR通过调控它的双链活性调控靶基因的转录(Nature 355:441-446，1992)，这是他在这一领域最先报道，该文章在1994年的Nature杂志上被评为热点文章，本发现促使RXR功能研究领域进入飞跃式的发展时期；

2． 发现视黄醇新的作用、肿瘤耐药的分子机制（Nature 340: 653, 1989），最先发现视黄醇调控RXR同源二聚体活性的新的信号转导通路(Nature 358: 587-591, 1992)，开辟了基于RXR活性调控发现和发展新的癌症治疗药物的时期；

3． 发现某些视黄醇物质和凋亡诱导剂可通过调控TR3出核，使TR3从一个细胞生长的关键介导分子转变为非常有用前凋亡分子（Science 289: 1159-1164, 2000），使核受体研究以及基于新的作用机制的理解发现和发展新的药物进入另一个崭新的时期；

4． 2004年的另一个重大发现是，发现了通过调控Bcl-2 N-末端环区的活性，可使Bcl-2从一个抗凋亡分子转变为前凋亡分子，其中包括TR3的作用（Cell 116：527-40，2004）。对于人类约一半的恶性肿瘤过表达Bcl-2并由于该基因的表达使大量化疗药物失去作用而言，该发现具有重大的意义；

5． 发现和发展了基于核受体调控的许多非常有效的化合物，在基础研究中发挥了巨大的作用，其中有自己的专利药物Targretin已在临床上用于皮肤癌的治疗，这是世界上第一个以RXRa为分子靶点的药物，开创了由分子作用机理理性开发药物的新的时期。

发明专利：

国外

1． Heterodimers of retinoid X receptors(RXRs)and other steroid hormone receptors，发明专利，2006年04月，美国，等级：1。

2． Cytoplasmic Activity of Retinoid X Receptor and its Regulation by Ligands and Dimerization，发明专利，2005年03月，美国，等级：1。

3． Induction of Apoptosis in cancer cells，发明专利，2006年05月，美国，等级：1。

4． Conversion of Apoptotic proteins，发明专利，2006年02月，美国，等级：1。

国内

1． 紫草素衍生物的应用 曾锦章; 张晓坤; 刘婕; 李绍顺; 周文; 王光辉 【中国专利】厦门大学 2010-03-31

2． 皂苷类化合物及其应用 陈海峰; 区文超; 刘世明; 孙翠玲; 姚新生; 张晓坤 【中国专利】厦门大学; 广州医学院第二附属医院 2010-07-14

3． 一种生物碱的抗癌应用 曾锦章; 张晓坤; 韦杨烨 【中国专利】厦门大学 2011-01-19

4． 一种具有抗血小板活化、聚集及炎症作用的化合物及其制备方法和用途 区文超; 刘世明; 陈海峰; 刘东萍; 姚新生; 张晓坤 【中国专利】广州医学院第二附属医院; 厦门大学 2011-07-13

5． 一种倍半萜的抗癌应用 曾锦章; 张晓坤; 陈鲤群; 林文翰 【中国专利】厦门大学 2011-07-06

论文专著：

在《自然》、《科学》及《细胞》等国际核心期刊发表具有重要创见的核激素受体研究论文130余篇。

出版专著：

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发表英文论文：

1. Zhang, X-k., Huang, D.P., Chiu, D.K., and Chiu, J.F. The expression of oncogenes in human developing liver and hepatomas. Biochem. Biophys. Res. Comm. 142: 932-938. 1987.

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125. Zhou, H., Liu, W., Su, Y., Wei, Z., Liu, J., Kolluri, S.K., Wu, H., Cao, Y., Chen, J., Wu, Y., Yan, T., Cao, X., Gao, W., Molotkov, A., Jiang, F., Li, W-G., Lin, B., Zhang, H-P., Yu, J., Luo, S-P., Zeng, J-Z., Duester, G., Huang, P-Q., and Zhang, X-k. NSAID Sulindac and Its Analogs Bind RXR and Inhibit RXR-dependent AKT Signaling. Cancer Cell. 17: 560-573. 2010.

发表中文论文：

1 厚朴中以核受体为作用靶点的抗癌化学成分筛选 陈全成; 罗强; 蒋福全; 谢雷; 张伟云; 陈海峰; 曾锦章; 张晓坤 厦门大学药学院; 厦门大学化学化工学院 【会议】第十届全国药用植物及植物药学术研讨会论文摘要集 2011-08-10

2 乙酰紫草素及其衍生物调节Nur77介导的凋亡途径 刘婕; 张晓坤; 曾锦章 厦门大学生物医学研究院 【会议】2008年中国病理生理学会第十一届肿瘤和第十二届免疫专业委员会学术会议论文集 2008-10-01

3 基于核受体靶标从见血封喉中寻找抗癌活性成分 姜苗苗; 张雪; 王光辉; 曾锦章; 戴毅; 高昊; 张晓坤; 姚新生 沈阳药科大学中药学院; 厦门大学生命医学科学院; 暨南大学中药及天然药物研究所 【会议】第七届全国天然有机化学学术研讨会论文集 2008-09-01

4 Exfoliazone通过诱导细胞凋亡抑制HepG2细胞体外增殖 韦杨烨; 徐岷涓; 林文翰; 邱彦; 张晓坤; 曾锦章 厦门大学生物医学研究院; 北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室; 厦门大学医学院 【期刊】厦门大学学报(自然科学版) 2010-05-15

5 熊胆的化学成分研究 罗强; 陈全成; 吴瑶; 姜苗苗; 陈志鸿; 张晓坤; 陈海峰 厦门大学生物医学研究院; 广东药学院中心实验室; 厦门归真堂生物科技有限公司; 美国Burnham研究所 【期刊】中国中药杂志 2010-09-15

6 全反式视黄酸对癌细胞凋亡的诱导 吴乔; 郑耘; 张晓坤 厦门大学肿瘤细胞工程国家专业实验室; 加州Ｌａ Ｊｏｌｌａ癌症研究中心 【期刊】癌症 1998-06-05

7 视黄素诱导的癌细胞凋亡及其对癌细胞生长抑制的相关性 吴乔; 郑耘; 张晓坤 厦门大学肿瘤细胞工程国家专业实验室暨国家教委开放研究实验室 【期刊】厦门大学学报(自然科学版) 1998-03-05

8 COUP-TE和RAR β受体的表达影响癌细胞对视黄酸的敏感性 吴乔; 张晓坤 厦门大学肿瘤细胞工程国家专业实验室; La Jolla癌症研究中心; Burnham研究所; 美国加州 【期刊】细胞生物学杂志 1998-02-15

9 大黄素诱导癌细胞凋亡和抑制视黄醇X受体的转录激活功能 和付林; 王力; 张晓坤; 曾锦章 中国科学院上海生命科学研究院; 中国科学院上海生命科学研究院 上海; 厦门大学生物医学研究院; 福建厦门; 厦门大学生物医学研究院 【期刊】药学学报 2008-04-12

10 孤生受体的相互作用对视黄酸应答元件的影响 吴乔; 张晓坤 厦门大学肿瘤细胞工程国家专业实验室 【期刊】中国生物化学与分子生物学报 1999-02-10

荣誉奖励：

1． 1984年至1986获中国政府奖学金。

2． 1988年获美国 Cathy（凯茜）综合医院奖（Cathy General Hospital Award）。

3． 1990年至1992年获博士后奖学金。

4． 2001年获“杰出原创奖”（Wonderful Original Work）。

5． 2008年入选第一批“千人计划”。

资料更新中……

媒体报道一：

2008风云人物癌细胞凋亡成果撼动世界 专访张晓坤教授

编者按：2月4日是国际癌症日，世界卫生组织官员在2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年，癌症将取代心血管病成为世界头号杀手。全世界的科学家都在关注癌症研究，联手狙击这个头号杀手。2008年，张晓坤教授在著名期刊《Cancer cell》发表抗癌新见解，他发现的一个抗癌神奇小肽为癌症治疗开辟了一条崭新的道路，我们离终结癌症的那天有多远？生物通独家专访2008年生命科学十大风云人物抗癌先锋：张晓坤。

生物通：您长期研究癌症，能概括性地介绍一下您的研究经历和阶段性成果吗？

张晓坤：二十多年来我一直在研究核受体调控癌细胞生长与死亡的分子作用机制，以鉴定新的药物作用靶点和开发新型的抗癌药物。我认为我们对癌细胞的了解还非常不够，这阻碍了我们在癌症治疗上面的发展。现在国内外对开发靶点药物非常热门。但哪个蛋白可作为靶点呢？又如何对这个靶点进行开发呢？这不但是我们国内也是国际上所面临的重要问题。我非常有幸在美国与我的合作者发明了一个抗癌药物，叫Targretin®或Bexarotene。这个药在99年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞癌，前年转让给日本的一家叫Eisai的公司。Targretin®是国际上第一个针对核受体RXR为靶点的抗癌药物。它的发明应该说是靶点药物开发的一个成功例子，是建立在大量的基础理论研究上的，包括我早期发表在《自然》刊物上的两篇阐述核受体RXR信号转导通路的文章（Nature 355: 441-446, 1992; Nature 358: 587-591, 1992）。没有对RXR分子作用机制的认识，就不可能有Targretin®/bexarotene抗癌新药的发现。

生物通：2008年您在Cancer Cell上发表文章，找到一种具有杀死癌细胞功效的神奇小肽，您能详细介绍一下如何发现这个神奇小肽的吗？.

张晓坤：这个小肽的发现不是偶然的，是我们长年工作的一个结果，建立在我们多年的基础理论研究上的。我的研究领域是核受体（Nuclear Receptor）。核受体这个超大家族包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、性激素受体、维生素A/D受体及多种孤生受体。这个超家族成员是调控人体的生长发育、细胞分化，以及体内许多生理、代谢过程的重要蛋白。我们现在用的很多药物都是通过核受体起作用的。 我们早期对核受体的认识是这类蛋白质是在细胞核里作为转录因子直接参与调控基因的表达的。

转折点

但在2000年我们在《科学》杂志上报道了核受体Nur77在细胞核外与线粒体相作用的一条独特有效的诱导癌细胞凋亡的调控通路（Science 289: 1159-1164, 2000），开辟了核受体非基因型作用机制与功能的研究领域。这个发现对抗癌药物的开发是非常有意义的，因为我们知道诱导癌细胞凋亡是一条很有效抑癌途径。经过几年的努力我们在2004年在《细胞》杂志上报道了核受体Nur77诱导癌细胞凋亡是通过与抗凋亡蛋白Bcl-2的相互作用来完成的（Cell 116: 527-540, 2004）。我们在这篇文章里很系统地阐述了Bcl-2的促凋亡功能，为将保护癌细胞死亡的Bcl-2蛋白转变成癌细胞杀手提供了重要的分子作用基础。

08年新发现撼动科学界

我们现在发现的这个杀癌小肽就是建立在这些大量的基础理论研究上的。神奇小肽NuBCP-9及对映体（镜象分子）的多肽好似一个分子开关作用于Bcl-2，使Bcl-2从一个保护癌细胞免受程序性死亡（细胞凋亡）调控转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这个发现应该说是近年来在肿瘤生物学领域的一个比较重要的发现，将为治疗癌症开辟一条“化敌为友”的新途径，因此在国际生物医学科学研究领域激起了很大的反响和广泛的关注。近期，《自然》出版集团（The Nature Publishing Group）出版的三份世界著名刊物《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）、《自然-新药开发综述》（Nature Reviews Drug Discovery）和《SciBX》（Science-Business eXchange）都相继介绍了我们这个研究成果，并邀请相关领域的专家对这个发现的理论意义及应用前景进行评论。一致认为我们的研究加深了对细胞凋亡诱导的认识，为抗癌药物的开发提供了一个新的途径，具有重大的意义，影响深远。

生物通：实在是太奇妙了，您的研究开辟了一条新的研究道路，Bcl-2这个原本是保护癌细胞逃避细胞凋亡的蛋白经过神奇小肽的处理竟然变为可以杀死癌细胞的杀手。神奇小肽的应用前景如何？

张晓坤：就小肽而言，它可以直接杀死癌细胞。目前我们只是在实验室阶段取得了成效，这个小肽在动物身上可以很有效地杀死癌细胞，但我们并没有进行人的临床试验。所以把它作为抗癌药物用在人身上还为时太早。当然如果一切顺利的话，它可以象打针吃药一样地用在病人身上。

生物通： 紧接着下来，您的研究计划是什么？

张晓坤：对于我们的下一步的实验计划，我们会尽快证明这个小肽是不是有可能可以直接用在癌症的治疗上。这需要大量的动物与临床试验来证明它的活性与安全性。我们同时也准备以这个小肽为基础来寻找有类似作用的小分子化合物。小分子化合物有可能会比小肽更有开发价值。

生物通：您的这项发现是否申请了专利

张晓坤：我们的发现已在美国申请了专利。

生物通：您能谈一下癌症研究的现状吗，最有前途的治疗手段将是什么手段。

张晓坤：现在癌症研究的进展还是令人鼓舞的。近年来有几个很有效的靶点药物已经被广泛地应用到一些癌症病人的治疗。靶点药物的开发在国际上是很热门的。几个很重要的癌症药物作用靶点与作用通路已经被找到，对于这些作用靶点与通路，我们应该要有更深刻的认识，才能更有效地利用它们。干细胞及microRNA的研究很有可能会给癌症研究带来突破性的发现。近年来基因组学及蛋白组学的进展也很快，为寻找癌细胞的生物学标志提供了重要的技术手段。这些生物学标志的发现与鉴定对以后的个性化治疗是很重要的。

文章来源：《生物通》2009年02月20日

媒体报道二：

厦门大学90周年校庆特别报道：张晓坤他让癌细胞“改恶从善”

核心提示撇开深奥的术语，厦门大学生物医学院院长张晓坤从事的是和人类健康有关的生物医药研究，他的最大成就是：千方百计通过合成化合物来“策划”人体内的癌细胞“叛变”，将其化敌为友，从而四两拨千斤地寻找治疗癌症的药物。

厦大校园是全国最美的

问：厦大校园哪处最美？

张晓坤：现在我认为是芙蓉湖，以前我认为是建南大会堂那片，特别是密密麻麻的棕榈树，在那边散步真好。

问：厦大的魅力在哪里？

张晓坤：作为一个厦大人感到骄傲的地方是它的校园，到每个地方，我们就会讲，厦大是全国最美的。另一方面是厦大的嘉庚精神、应该说，这几年，厦大做得不错，但是，我认为还需要更多的进步，因为我们在发展，别人也在发展，我们要赶上去，就要花比别人更多的力量。

五人抱团回国服务厦大

祖籍惠安的厦大生物医学院院长张晓坤在1978年考上厦大时，只有15岁。从生物系毕业后，曾留校任教，之后赴美留学。获得博士学位后，一直在美国加利福尼亚州的伯恩翰姆（Burnham）研究所的癌症研究中心工作。

很显然，张晓坤之所以回到厦大，家乡和母校的情结发挥了很大作用。但是，张晓坤说，真正促动他回国的是在2006年，厦大花大力气发展和人类健康有关的生物医药研究的创新举措。

当时，厦大做出了一个不同寻常的决定，成立生物医学研究院，交给在海外的五人“空降”小组管理，为首的就是张晓坤。

张晓坤说，“五人小组”的成员，都是长期在海外工作并已取得突出成就的中国留学生，其中，有四人毕业于厦大，张晓坤等三人同在有生物硅谷之称的伯恩翰姆研究所工作。

2009年，中国推出引进海外高级人才的“千人计划”，五人小组中，包括张晓坤在内的三人入选。张晓坤说，这足见“五人小组”的分量。

“五人小组”将厦大生物医学研究院研究的方向直接设定在癌症、老年痴呆症、糖尿病、SARS等人们最关心的几大疾病。更重要的是，张晓坤说，我们要把我们的研究成果转化为“现实的东西”，即开发出能治疗几大重大疾病的药物。

开发的抗癌药得到国际认可

从学术角度来说，张晓坤是寻找通过核受体起作用的癌症药物的科学家。

核受体是人体的一种蛋白质，它控制人体中激素、维生素、营养素等是否发挥作用，例如，你是男生，那么，就必须通过核受体来传达雄性激素的一些功能。换句话说，核受体在人类健康中发挥着相当大的作用——一旦激素失调，人就会出现问题。

核受体因此也被证明是药物开发的第二大“开关”，世界上有13%的药物是通过核受体来发挥作用，例如，乳腺癌和激素有关，激素的核受体就被科学家们开发来治疗乳腺癌。

不太为国人所知的是，在美国，张晓坤和他的合作者已经开发出世界上第一个针对一个名为“RXR”核受体的治癌药物蓓萨罗丁（Targretin），主治皮肤癌。它已在1999年被美国食品药物管理局（FDA）批准生产，在临床上广泛应用。

张晓坤说，这类核受体药物就是俗称的“靶点药”，即我们把导致皮肤癌的关键蛋白（俗称“靶点”）找到，然后，我们制造小分子“导弹”射向这个蛋白。

张晓坤说，由于“靶向”十分明确，治疗效果好，“靶向药”是现在医药发展的一个方向。

神奇小肽能把癌蛋白“化敌为友”

使张晓坤被国内业界所知的是，2008年，他和他的团队在厦大宣布合成一种被称为“神奇小肽”的化合物，它可以使人体中一种蛋白质从癌细胞“保护者”，“叛变”为能够杀死癌细胞的“杀手”，换句话说，它能把癌蛋白“化敌为友”。

张晓坤说，“神奇小肽”能直接作用于一种人体内名为“Bcl－2”的蛋白质——每个人都有“Bcl－2”这种蛋白质，而且，“Bcl－2”的家族成员众多，有些控制细胞的“生”，有些则控制细胞的“死”，它们之间相互控制，取得平衡。在患上癌症后，人体会在肿瘤中大量制造“Bcl－2”，从而使癌细胞不死，但是，“Bcl－2”本身的遗传信息上同样具备能杀死细胞的功能，这种“生”与“死”之间角色的转换，就像开关一样控制着癌细胞。

通俗地说，张晓坤等人发现的这种神奇的小肽，就像一把能够开启“Bcl－2”这个控制癌细胞开关的“钥匙”，使之能启动杀死癌细胞的程序。

更为关键的是，这种肽十分容易合成，换句话说，这一新发现使科学家能够基于Bcl－2蛋白构象变化寻找新型治疗药物，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。2008年12月，《自然》（Nature）旗下3个子刊发表文章对这个神奇的小肽进行了高度的肯定。

新发现与可服用的药物距离更近

不过，和“神奇小肽”相比，2010年张晓坤和他的课题组在厦大发现的一种名为“K－80003”的抗癌药物分子，可能和可服用的药物距离更近。

张晓坤说，这种“K－80003”被证明作用于癌细胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。“tRXRα”蛋白是细胞在癌变过程中所产生的。

这类蛋白之所以“叛变”为癌蛋白，涉及张晓坤课题组的另一个关键发现，张晓坤说，我们发现它在核受体里面时，它就发挥正常功能，就像“好孩子”那样乖乖地呆在核里面，一旦被“教坏”了，就跑到核外面，引导癌细胞长大。张晓坤课题组最终找到可以对付这种癌蛋白的“K－80003”分子，他比喻说，“K－80003”能在这类癌蛋白要“叛变”时，把它控制住，还要把它“教”好。

去年，张晓坤决定全心回到厦大，最重要的原因是厦大要成立药学院，他被任命为药学院院长。张晓坤说，每次我们在实验室完成成果，大家都在问有没有用，所以，你需要一些平台，把这些成果变成现实，药学院便是这样一个平台。

文章来源：《厦门日报》2011-03-23

媒体报道三：

青年科学家张晓坤： 发现癌细胞克星

近日，厦门大学生物医学研究院的科学家们发现了一种名为“K-80003”的新型抗癌药物分子，当它作用于癌细胞中的特异靶点——“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞的生长，还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。这一研究成果发表在了国际期刊《癌细胞》杂志上。

《北京科技报》：什么是癌细胞中的特异靶点，为什么科学家想要找到它们？

张晓坤：人体细胞中存在多种蛋白，癌细胞也不例外。有一些仅存于癌细胞、而不存在于正常细胞中的癌蛋白，对癌细胞的生长起着很关键的作用，如果合理调控它们，就可以控制癌细胞的生长与死亡。这样的癌蛋白就被称为特异靶点。

科学家想要找到这些特异靶点，从而研究出具有针对性的癌症诊断、治疗方法。尤其是靶点药，相较于好、坏细胞通杀的一般化疗药物，它更加安全、有效，因此，也成为当今世界上抗癌药物发展的方向和未来个性化治疗的重要基础。

《北京科技报》：“tRXRα”蛋白是一种怎样的靶分子？

张晓坤：“tRXRα”蛋白是在正常细胞向癌细胞变化过程中产生的一种癌蛋白。在癌变过程中，正常的RXRα蛋白被剪切成了tRXRα癌蛋白。正常的RXRα蛋白是调控人体重要生物学功能的关键蛋白，而tRXRα癌蛋白却是对癌细胞的生长起着推动作用的“坏蛋白”。

尽管如此，“坏蛋白”能够指示细胞是否癌化，有希望成为个体诊断的标记分子，在预防和诊断癌症中发挥作用，而开发“坏蛋白”靶向药物还能达到针对性地作用于癌细胞的完美效果。

《北京科技报》：针对“tRXRα”靶分子的新型抗癌药物分子——“K-80003”是如何被发现的？

张晓坤：其实，我们最先进行广泛筛选后找到了一种名为“舒林酸”的消炎止痛药，它可以抑制tRXRα癌蛋白的活性，但同时也会对人体的消化道和心血管造成严重的毒副作用。

于是，我们用计算机模拟的方法，针对tRXRα的蛋白结构、结合靶位等生化特点，重新创造了“K-80003”，应该说它是舒林酸的优化产物。一方面K-80003不再抑制细胞正常功能所需的COX蛋白的活性，毒副作用大大降低；另一方面，它能够更好地结合tRXRα癌蛋白，抑制肿瘤生长的作用远远大于舒林酸。

《北京科技报》：这个发现将如何转化为实际应用？

张晓坤：这项发现无论在癌症的病理研究还是临床诊断和治疗上，都具有非常深远的理论意义和广泛的应用前景。目前，我们正在进行成果转化方面的进一步研究，力争一两年内完成含有K-80003抗癌分子的靶点药的临床前研究，从而转入临床试验，希望能早日造福癌症患者。

文章来源：《北京科技报》2010-7-23