项目名称： 蛋白质组技术与重要生理病理过程的蛋白质组研究

推荐单位： 北京市

项目简介： 项目名称：蛋白质组技术与重要生理病理过程的蛋白质组研究

本项目属于生命科学与医学交叉领域。蛋白质组是基因组的编码产物，是生命活动的执行体。蛋白质组学旨在研究生物系统内蛋白质群体或整体的调控模式及其功能关系，是解读基因组"天书"的前沿和新的学科生长点。

本项目基于自主创新的4种核心技术，构建了进入国际领先行列的、系统整合的蛋白质组研究支撑体系；开展了细胞分化、凋亡、癌变及迁移相关的蛋白质组群体研究，和人胎肝等重要生物系统的蛋白质组整体研究, 发掘、鉴定出一批（365 种）具有重要生理、病理意义的蛋白质群和新功能蛋白质,揭示3种蛋白质群集调控现象，确认或发现人类新蛋白质317种。

本项目所建立的学术技术体系对于国际人类蛋白质组计划的启动和蛋白质组学在我国的兴起发挥了先导作用，受到Nature、Science、Nature Biotechnology等的肯定；对从蛋白质层面深入认识肝脏的发育生理机制、肿瘤发生发展机制及其早期诊断发挥了指导作用；为我国首次领衔重大国际合作项目-人类肝脏蛋白质组计划奠定了基础。

本项目在国内外核心期刊发表论著48篇，其中国际SCI刊物34篇、影响因子累计达119.4，被Nature Reviews Cancer、Chemical Review、Mass Spectrometry Reviews、Progress in Neurobiology、Blood、Molecular & Cellular Proteomics、Cancer Research等杂志他引632次，其中SCI论文他引354次。主编专（译）著5 部，申请专利5项，授权1项，获软件著作权1项，其中《蛋白质组学：理论与方法》印刷3 次。在国际学术会议作大会特邀报告23次，为国内外实验室提供相关软件与技术服务近2000次，牵头组织近2000人出席的蛋白质组国际学术大会2次。

主要发现点： 本项目通过自主发展新型核心技术，建立了完整的蛋白质组研究技术体系；并针对以肿瘤为代表的重要病理过程和以胎肝为代表的重要生理系统，从蛋白质组层面揭示了细胞调控（分化、凋亡、癌变、迁移）与蛋白质调控的系列新机制，为人类基因组提供了大量新的注释信息，为人类蛋白质组计划等同类研究提供了示范。

1．建立了基于多项自主创新技术的蛋白质组研究支撑体系，包括：化学修饰辅助的蛋白质组定性、定量技术和基于生物质谱的蛋白质翻译后修饰技术为核心构成的高通量、高分辨率和高灵敏度的蛋白质组分离鉴定体系；数据库选择及分步搜索、新蛋白质挖掘与功能注释系统集成的全方位、全流程的蛋白质组生物信息学体系。 (对应学科：蛋白质组学，见代表性论文1，2，3)

2．在国际上率先开展胚胎干细胞(ES)分化、细胞凋亡启动的蛋白质组研究，系统揭示细胞分化、凋亡、癌变及迁移等细胞调控过程的蛋白质组基础。发现：维甲酸诱导的ES细胞定向分化为神经细胞四个分化时相的24种差异蛋白质，其中50%为新鉴定的神经细胞分化相关蛋白质；全反式维甲酸诱导的白血病细胞凋亡启动相关蛋白质7种，2种为启动因素；与α粒子所致细胞癌变相关蛋白质6种，丝氨酸蛋白酶抑制剂－Maspin在原代细胞至癌前病变中显著下调；肺癌转移相关蛋白质11种，其中胞内氯离子通道蛋白－1和白介素－18显著促进肺癌转移。(对应学科：蛋白质组学，细胞生物化学，见代表性论文4，5，6，7)。

3、选择重要生理（人胎肝）和病理（肺癌）体系，探索蛋白质表达的群集调控现象，发现了一批具有重要功能的新型蛋白质群。基于所建人胎肝蛋白质表达谱，揭示其独有的消化/造血功能兼备、造血系统迁入/迁出转折的蛋白质组基础；其中KRAB结构域蛋白质群极高比例表达；胎肝表达蛋白质群其基因在染色体上成簇分布，并在造血相关染色体区域高度富集。发现以肺癌为代表的肿瘤细胞恶变、转移以及早期诊断的蛋白质标志物群，其中4种蛋白质标志物的组合群其临床验证敏感性达95.56％，特异性达76.92%，明显优于单一标志物。（对应学科：蛋白质组学，见代表性论文6，7，8，9）。

4、通过新蛋白质或蛋白质新形式的发掘与鉴定，诠释基因组。在胎肝中发现各种形式的人类新蛋白质317 种，含新发现的蛋白质同源异构体135种，包括非典型性降解97种、可变剪接34种及蛋白质变异异构体4种。发现SARS冠状病毒N蛋白的一系列同源异构体及两种剪接体，确认其M蛋白的存在。（对应学科：蛋白质组学，见代表性论文8，10）

主要完成人： 贺福初

本人负责该项目的总体设计，参与核心发现点2、3、4的全部指导工作，本人在该项研究中投入的工作量占本人工作总量的60%（支持论文见附件论文3，4，5，7，8，10）。

钱小红

参与本项目全部发现点的蛋白质组学研究技术策略的提出。本人在该项研究中投入的工作量占本人工作总量的80%（支持论文见附件论文1，2，6，8，9，10）。

应万涛

参与本项目核心发现点2、3、4的蛋白质组学分析技术。本人在该项研究中投入的工作量占本人工作总量的80%（支持论文见附件论文6，8，9，10）。

姜颖

参与本项目核心发现点3，4的人胎肝蛋白质组学研究工作，本人在该项研究中投入的工作量占本人工作总量的60%（支持论文见附件论文8）。

朱云平

参与本项目核心发现点1、3、4中生物信息学分析，本人在该项研究中投入的工作量占本人工作总量的60%（支持论文见附件论文3、8）。