提要

1.多肽蛋白质类药物特点、

2.多肽蛋白质类药物研发技术与方向

3.产品及市场的国际发展趋势

4.国内多肽蛋白质类药物的研发现状，条件，潜在优势及机遇

5.多肽蛋白质药物及相关产业发展策略

6.结论与期望 

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1. 多肽蛋白质类药物特点

1) 基本原料简单易得

多肽蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得,代谢物氨基酸为人体生长的基本营养成分,可通过农产品发酵而制备。

2) 药效高，副作用低, 不蓄积中毒

多肽蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与,介入,促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用,副作用低,药效高,针对性强，不会蓄积于体内而引起中毒。

3) 用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷

多肽蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃, 进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。将20种基本氨基酸按不同序列相互连接, 可得到品种繁多,可用于治疗各种类型疾病的多肽蛋白质类药物。众多新型多肽蛋白质类药物在治疗艾滋病，癌症，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果显著。

4) 研发过程目标明确,针对性强

借助生命科学领域取得的大量研究成果, 包括对各类疾病发病机理的揭示, 对体内各种酶, 辅酶, 生长代谢调节因子的深入认识, 可以针对性开展多肽蛋白质类药物的研发。

2. 多肽蛋白质类药物研发技术与方向

1) 化学合成方法

以化学合成方法研制开发多肽蛋白质类药物，已成为广泛采用的有效手段。通过液相合成，固相合成，固/液合成相结合以及片段连接等方式, 已成功研发众多多肽蛋白质类药物。

2) 改造生物活性多肽及现有多肽药物

以生物活性多肽或现有多肽药物作参照，通过组合筛选，氨基酸序列简化或替代改造，是研发多肽药物的有效途径。

3) 提高活性多肽及现有多肽药物档次

通过对内源性多肽或现有多肽药物进行结构修饰，以克服原有产物的弱点，减少副作用，提高药效, 是研发多肽蛋白质类新药的重要渠道。

4) 针对具生物活性的多肽天然产物研发

以生物活性天然多肽,尤其是海洋生物活性多肽为模板, 开展构效关系研究，以提高活性与效价，简化结构并降低副作用，是研发多肽蛋白质类新药的重要方向。

5) 生物技术制备多肽蛋白质药物

采用生物技术制备多肽药物，是研发新型多肽蛋白质类药物的重要方法. 生物技术与化学合成方法相结合, 优势互补, 将可更好提高研发效益。

3. 产品及市场的国际发展趋势

1) 优势受到高度关注, 中小型企业积极介入

研发多肽蛋白质类药物周期短, 成本低, 风险小及效率高的优势受到高度关注，亦不乏中小型企业积极介入,研发成功的实例。研发一个新型化学药物的耗时周期平均为 7-10 年，需筛选 5,000-10,000 化合物及类似物, 并耗费巨额资金,承担巨大风险。与化学药物相比，由于多肽蛋白质的结构与功能特点, 使研发目标明确, 产生毒性及免疫源性的机率降低，发现并确定新药序列的周期可缩短到数月至 2 年, 并大大降低投资风险。

达托霉素 (Daptomycin) 是含有13个氨基酸的环状多肽。国际超大型医药企业Lilly 于80年代对达托霉素开展研发但最终放弃。90年代末期,名不见经传的小型企业Cubist 以所掌握的特殊技术为支撑，对达托霉素展开研发，最终于03年9月成功通过美国食品与药品管理局 (FDA) 认证并投放市场。达托霉素治疗严重皮肤及软组织感染效果显著，Cubist 除获得巨大经济效益外，也因其以小型企业挑战实力强劲的超大型企业并取得成功而从默默无闻变得引人注目。

2) 市场占有率及销售额增长迅速

多肽蛋白质类新型药物层出不穷，品种繁多，在新药中所占比例不断增大, 市场占有率及销售额增长迅速 (表一), 众多候选新药正在加紧研制。

自95年以来，约 1/3通过认证的新药与多肽蛋白质相关; 04年全球有40多个与多肽蛋白质相关的新药投放市场；270个多肽蛋白质类药物正在进行临床试验400个在开展临床前期研究； 2003 - 2010年期间，全世界多肽蛋白质类新药的增长率将达10.5%; 许多多肽蛋白质类新药治疗艾滋病，癌症，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果显著。辉瑞全球研发中心资料显示，03年上市的27种新药中，有9种为多肽蛋白质类药物，所占比例为33%。另有1种以氨基酸为原料合成，故与多肽蛋白质相关新药达37%。

3) 高新技术及新型试剂所创效益倍受关注

高新技术，高效新型试剂等相关产业研发活跃，应用前景及所创效益倍受关注。科研成果付诸实用速度快, 效益高。比如: 化学联结 (Chemical Ligation) 以短肽片段制备蛋白质; 高效偶联试剂 (Coupling Reagents) 简化操作，提高收率; 精确结构多聚物 (FPSP) 用作研发新药的高效工具。

4) 化学合成多肽蛋白质研究样品具有广阔市场

化学合成众多多肽蛋白质研究样品以满足研究机构的不同需要，对于设计研究课题，跟踪生物体内生理生化过程，验证取得的研究结果，推动生命科学领域的更快发展起着举足轻重的作用, 它即是高技术产业，也具有广阔的市场前景。

表一. 部分多肽蛋白质类药物，用途及市场销售额

4. 国内多肽蛋白质类药物的研发现状,条件,潜在优势及机遇

1) 优势正受到重视

多肽蛋白质类药物的优势正受到国内的关注和重视。04年6月, 中科院生物物理研究所成立了蛋白质与多肽药物实验室，是国内首家在生物大分子层面从事多肽药物研究的机构。国家投资的生化工程技术研究中心于96年成立99年验收，下属北京，上海，南京及深圳四个分中心，各自以生物技术开展研发工作。其中, 深圳中心目前正利用生物技术开展心钠肽(含28个氨基酸,国家863项目), 胸腺素 -1(含28个氨基酸),促伤口愈合多肽等药物的研发。

2) 民营企业工作开展活跃, 效益显著

北京，上海，天津，深圳，重庆，杭州，厦门，武汉，长沙，成都，海口，珠海等较发达的大中城市都创建了一家或数家多肽化学合成民营企业，主要开展多肽样品的化学合成及相关产业的营销并面向国际市场。在当地政府的支持下，均取得了较好业绩。其中天津扶素公司研制的抗艾滋病毒多肽药物西夫韦韦令人瞩目。深圳翰宇药业于99年创办,至今已研发了生长抑素 (Samatostatin, 含14个氨基酸), 鲑降钙素 (Salcatonin,含32个氨基酸), 盐酸高血糖素 (Hydrochlonic Glucagon，含29个氨基酸)，缩宫素 (Oxytocin，含9个氨基酸) 等多肽药物，有的已做成制剂投放市场，是目前多肽化学合成力量较强的民营企业。

3) 相关产业欣欣向荣, 产品质量及档次仍待提高

各大中城市的多肽化学合成民营企业，都同时参与营销保护氨基酸，多肽合成偶联试剂并面向国际市场。此外, 上海 (9家), 天津 (3家), 深圳 (10家), 江苏 (12家)，浙江 (6家),四川 (3家)，河北 (3家)，山东(2家)，辽宁 (1家) 还有众多企业生产经营着与多肽化学合成相关的产品, 包括氨基酸，保护氨基酸, 相关试剂及溶剂。国产氨基酸及保护氨基酸已占有超过50% 的国际市场，但产品质量较差，档次较低，主要依靠价格进行竞争，尚无规模较大的企业，质量可靠的品牌，也缺乏新型特色产品打入国际市场.

4) 化学合成力量较弱

中科院生物物理研究所蛋白质与多肽药物实验室, 工作重点定位在以生物技术研发多肽蛋白质, 尚未将化学合成工作列入计划。国内科研机构及大学, 均较少涉及多肽蛋白质化学合成领域的研发工作。国内高校尚无多肽蛋白质化学合成专业，在此领域开展研究的学者及研究生与国际发展趋势相比, 数量极少。

5) 国内多肽蛋白质药物领域研发现状

国内不少研究机构与企业都在利用生物技术研发具生物活性的多肽蛋白质，某些企业采用生物方法成功研发过一些多肽蛋白质药物并转让给大型药物生产企业,但研发力量分散，尚未形成强有力的技术优势及研发特色,且开展的工作及研发的产品缺乏连续性。

尚无专门的研究机构或企业采用化学合成方法研发生物活性多肽蛋白质，相关部门，机构及企业对此领域的重要性认识有限，投入极少。

6) 中国开展多肽蛋白质类药物研发的条件与优势

中国是人口大国，对种类多，疗效好的多肽蛋白质药物的需求具有稳定而可观的市场需求。中国已有一些效益良好，规模较大的医药生产企业，有实力也有条件在新兴领域有所作为。若及时涉足多肽蛋白质化学合成领域，可增加特色产品，提高竞争力，增强发展后劲。

中国的不少医药科研机构及高校拥有先进的分析测试仪器，在药理研究，药物筛选，药效评价，生物技术,天然产物以及海洋生物研究等方面均有较好基础，已具备推动多肽蛋白质药物研发的重要条件。

中国是粮食生产大省，各种农副产品资源丰富；中国的化工产业基础扎实。多肽蛋白质药物产业的发展也将有效促进及带动以上述资源为基础的相关产业，包括氨基酸及其衍生物，化工试剂及溶剂产业的发展。

7) 中国开展多肽蛋白质及相关产业研发的机遇

中国在多肽蛋白质研发领域总体上仍在较低水平上徘徊，知名企业，客户信赖的品牌尚未形成，这为相关机构及企业一开始即从较高层次介入，有计划，有针对性地研发产品，创立品牌提供了难得的机遇。

中国具备以各种农副产品为原料，研发生产各种氨基酸的雄厚实力, 所生产的氨基酸，保护氨基酸及其衍生物已占有较大的国际市场份额。但仍以普通产品为主，质量，服务等方面常难以令客户满意。若辅以高新技术制备质量可靠，附加值更高的新型氨基酸衍生物推向国际市场，将可创立品牌，并在国际市场上站稳脚跟。

随着多肽蛋白质化学合成产业的发展，中国的化工企业，亦可介入相关产业的研发，在特殊化学试剂及溶剂等领域有所作为并参与国际竞争, 有效提升企业产品的科技含量及经济效益。

5. 多肽蛋白质药物及相关产业发展策略

1) 高起点切入, 针对性研发

充分利用各种高新技术特别是有机合成技术及新型高效试剂，针对性开展在中国具有较大市场需求的多肽蛋白质类药物研发，如治疗癌症, 高血压, 肝炎, 糖尿病, 骨质疏松, 艾滋等疾病的新型药物。

2) 现有药物修饰改造与创新研发相结合  

对市场前景看好，疗效显著的多肽蛋白质药物进行修饰改造或改进制备方法以提高质量，收率及效益，是研发此类药物的有效途径。同时也要对创新药物的研发给予足够重视，以保持企业的创新能力。

3) 针对天然产物及海洋生物中的活性多肽开展研究

充分利用中国在天然产物及海洋生物研究领域打下的良好基础，结合有效的化学合成技术，针对天然产物及海洋生物中活性多肽开展研究，是研发创新多肽药物的重要途径。

4) 短长并重, 形成企业特色, 提高竞争实力

短期效益与长期持速发展并重。企业在决策产品研发时，必须注重效益。但策略上应短期，眼前效益与长期持速发展并重，以保证新型产品不断推出，研发后劲持续增强。同时形成企业特色，提高竞争实力。

5) 质量，种类，品牌，技术，效益并进

除多肽蛋白质类药物制剂外，多肽蛋白质类原料药具有极大的市场前景。研发高效化学合成方法制备各种质量可靠的原料药，可创建企业品牌，获取专有技术，取得可观效益。

6) 相关产业及多元产品研发同步开展

新型氨基酸衍生物 (图一, 图二)，高效偶联试剂, 多肽蛋白质化学合成中所涉及的辅助试剂及溶剂，都具有可观的附加值及不断增长的市场需求，研发这些相关产品既可为多肽蛋白质药物的发展打下基础，也可带动相关产业同步发展。

普通氨基酸	价格(英镑)	Fmoc-氨基酸	价格(英镑)	Fmoc-氨基酸-OPfp	价格(英镑)
H-Ala-OH	100g/23	Fmoc-Ala-OH	100g/56	Fmoc-Ala-OPfp	5g/46
H-Gly-OH	100g/8	Fmoc-Gly-OH	100g/56	Fmoc-Gly-OPfp	5g/52
H-Leu-OH	100g/23	Fmoc-Leu-OH	100g/56	Fmoc-Leu-OPfp	5g/52
H-Met-OH	100g/23	Fmoc-Met-OH	100g/56	Fmoc-Met-OPfp	5g/52
H-Phe-OH	100g/23	Fmoc-Phe-OH	100g/56	Fmoc-Phe-OPfp	5g/52
H-Pro-OH	100g/23	Fmoc-Pro-OH	100g/56	Fmoc-Pro-OPfp	5g/52
H-Val-OH	100g/23	Fmoc-Val-OH	100g/56	Fmoc-Val-OPfp	5g/52

图二.用普通氨基酸制备高附加值产品

6. 结论与期望

众多生命科学及高新技术发展所取得的重要成果推动着多肽蛋白质研发领域快速发展；全球对高效药物的迫切需求确立了多肽蛋白质药物研发的广阔市场。化学合成是研发多肽蛋白质类药物重要而有效的手段，其发展亦将带动相关产业同步发展。中国拥有开展多肽蛋白质化学合成的有利条件及潜在优势；国内发展现状为相关机构及企业在高起点介入多肽蛋白质类药物研发领域提供了难得的机遇。

愿与有意创业的相关企业及机构携手合作，在多肽蛋白质化学合成及相关产业的研发领域有所作为,为推动中国的经济在创新多肽蛋白质药物研发领域的高水平发展作出贡献。 

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山东省济南市文化西路44号山东大学药学院药物化学研究所

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