项目名称： 具有重要生理活性的复杂糖缀合物的化学合成

推荐单位： 上海市

项目简介： 上世纪八十年代以后，人们对自然界中糖缀合物的结构和功能有了全新的认识。认识到糖是除核酸和蛋白质之外另一类重要的生命物质，涉及到特别是多细胞生命的全部时间和空间过程。但是，由于其结构的复杂性和微观不均一性, 难以通过分离获取足够的量来进行深入的研究。化学合成则是解决这一瓶颈的途径，并且也是进行后续结构改造以阐明构效关系和作用机理，乃至开发糖药物的必由之路。但是,对糖缀合物的化学合成在上世纪九十年代仍然是十分困难而少有问津的课题。该项目正是在此背景下在当时刚成立的生命有机化学国家重点实验室展开的，10多年来做出了系统的、有特色的工作，达到了国际先进水平。主要成果有：领先于国际一流实验室完成了具有抑制植物生长活性的结构独特的树酯糖苷Tricolorin A的全合成；领先于多个研究小组完成了具有超强抗肿瘤活性的皂甙OSW1的全合成，等等。对植物（特别是中草药）的皂甙和黄酮苷类化合物的合成进行了诸多开拓性的研究, 完成了数百个分子（如中药地奥心血康中的主要成分）的合成。对该课题的研究是国际上开展较早也是迄今最系统的。对糖缀合物的合成方法学也有重要贡献。如发展了连续糖苷化和随机糖苷化策略、发展了对一些常见类型皂甙、黄酮苷、糖脂和核苷的合成方法等。尤其是发展了数个高效的糖苷化方法，如以糖基三氟乙酰亚胺酯为给体的糖苷化方法，克服了已有反应中的一些问题，已为国内外许多课题组所成功应用。

该项目共发表SCI论文103篇，综述性论文14篇(章), 专利8项，其中他引数789次；单篇最高他引50次。通过这些工作，该项目主要参加者获得了较高荣誉和国际专业领域知名度，其中2人获得中科院院长特等奖；全国百篇优秀博士论文；1人获得美国大学教职；1人获得国家杰出青年基金；2人获邀为国际专业刊物Carbohydr.Res.和ChemBioChem 编委会成员。

主要发现点： 一、复杂糖缀合物的高效合成策略和方法的创新（核心发现点）

针对复杂糖缀合物，发展了连续糖苷化的合成策略，通过对糖基给体和受体的反应活性的调控，使多个砌块连续组装得到目标分子前体。于1999年完成的对中药刺五加中的一个代表性成分的合成连续组装了5个砌块，代表了最高效的糖缀合物合成路线。这也是首次对该类大量存在于植物中、并具有多种生物活性的双糖链三萜皂甙的合成。针对糖缀合物合成中的糖苷化问题，发展了一系列创新的方法，如双随机糖苷化、2-脱氧-b-糖苷键的合成、糖醛酸苷键的合成等等。特别是他们发展了以糖基三氟乙酰亚胺酯为给体的糖苷化方法，克服了原有方法中存在的一些问题，如唾液酸苷和酰胺糖苷化等，已为国内外许多课题组所成功应用。（学科分类：有机合成化学1502040；代表性论文1、5、8、9）

二、具有重要生理活性的复杂糖缀合物的全合成（重要发现点）

于1997年完成的对树酯糖苷Tricolorin A的首次全合成，领先于美国加州大学伯克利分校的Heathcock和德国的Fustner研究小组。该分子是一类结构独特的植物糖缀合物－树酯糖苷的代表；该类分子在寡糖骨架上拥有大环内酯结构，大都具有抑制植物生长和抗肿瘤的活性。在合成中还应用了一锅法糖苷化策略，这也是该策略在天然产物全合成中的第一例应用。于1993年完成的对固氮信号因子四糖酯NodRm-1的全合成，仅稍次于合成大师Nicolaou小组的工作，而领先于著名糖化学家Ogawa和Beau小组的合成。该分子是最早被鉴定的、豆科植物与固氮菌共生固氮的信号小分子。对该分子的四条合成路线被著名糖化学家Sinay在专著《Carbohydrates in Chemistry and Biology》(Wiley-VCH,2000)中评价为糖缀合物全合成中的经典。完成的首次全合成的其它分子还包括：酚酯酚糖苷CRM646-A、决明子酚糖苷Cassiaside C2、海绵糖脂Caminoside A、开链糖苷Anemoclemoside B等等。（学科分类：有机合成化学1502040；代表性论文2、6、10）

三、对植物皂甙的化学合成的系统研究和活性结构的创新（重要发现点）

皂甙是许多药用植物的主要化学成分，结构多样而又表现出一定的结构特征。针对其中最常见的结构类型、如螺甾烷和呋甾烷皂甙等，发展出了通用的合成路线，并完成了数百个分子的合成，其中包括对著名中药地奥心血康中的全部主要成分的合成。在该研究领域领先于国内外其它实验室。

完成的对具有超强抗肿瘤活性的皂甙OSW-1的首次全合成；领先于国内外多个实验室。该分子的体外抗肿瘤活性达到现临床用药的10-100倍。通过全面的结构改造和构效研究，发现了一类具有同等活性的创新结构，并发展了实用的合成工艺。为可能的药物研发打下了基础。

（学科分类：有机合成化学1502040；代表性论文3、4、7）

主要完成人： 俞飚

基本参与了本项目全程的研究过程。对主要发现点中除第二点中的固氮信号因子的全合成之外皆做出了重要贡献，包括立题、实验方案设计、实验结果分析、总结和论文发表等。本人在该项目研究中的工作量约占本人工作量的80％。

惠永正

是该项目的启动者。对主要发现点皆做出了重要贡献。包括学术思想、立题、方案设计和论文发表等。本人在该项目研究中的工作量约占本人工作量的60％。

王来曦

曾是该项目早期的具体负责人，对实验室的初期建设有重要贡献。具体完成了第二主要发现点中对固氮信号因子的全合成工作。本人在该项目研究中的工作量约占本人工作量的80％。

邓绍江

具体完成了第三主要发现点中OSW1的全合成及项目早期的皂甙合成工作。本人在该项目研究中的工作量约占本人工作量的90％。

卢寿福

具体完成了第二主要发现点中对树酯糖苷Tricolorin A的首次全合成工作。本人在该项目研究中的工作量约占本人工作量的90％。