项目名称： 中药五味子活性成分及类似物的研究

推荐单位： 河南省

项目简介： 本项目属于中药化学的应用基础研究。从五味子成分的提取、分离、药理、合成到反应机理研究, 取得了系列具有国际影响的成果，为创新药物研发提供了一种新方法、新思路。

1. 国际上首次发现五味子提取物能显著降低谷丙转氨酶（SGPT）。从中分离得到五味子丙素等新的活性成分，对其进行了深入的药理和作用机制研究，发现五味子丙素降低SGPT、促进肝脏蛋白和糖元的生成等活性最强。促进了五味子的深入研究，为五味子的应用与开发指明了方向，并为今后的新药研究奠定了良好基础。

2. 五味子丙素等成分具有多种药理活性，但其含量很低，难开发成药；由于其独特的骨架结构，该类化合物的合成长期以来成为有机合成领域中最具有挑战性的一个焦点。我们经结构共性分析推测了其生源相关性,利用生源关系的仿生合成方法，简便合成这类骨架的天然化合物，支持了生源学说推测; 为合成类似化合物及工业化提供了一条切实可行的路线。

3. 以天然活性化合物作先导物，用化学剖裂手段简化分子结构，确定药效基团；在保持基本骨架和药效基团的前提下，设计出一系列新的活性分子，发现新型抗病毒化合物，研发出了具有高效、低毒国家一类新药联苯双酯。

本项目共发表论文95篇（SCI收录53篇，EI收录5篇），其中Chem. Rev. 1篇，JMC 1篇，Planta Med.17篇，BMCL 3篇; 被包括Angew. Chem.等重要刊物引用519次，其中他引485次；国际会议报告8次；获国际专利授权1项；中国发明专利授权3项; 部分成果曾获河南省一等奖和卫生部甲级成果奖; 研发成功国家一类新药联苯双酯。本项目从新发现、新观点、新方法等方面确定了我国在该领域的国际学术地位，受邀为Chem. Rev.撰写了该研究领域的重要评述，副主编Gladysz评价："这是一篇非常重要的文章…" ；国际著名药化专家K. H. Lee给谢晶曦来信说："在药物合成研究领域，您取得了突出成绩，尤其是所发明的3个新药联苯双酯…为如何创制新药树立了很好的典范。常俊标曾获国家新世纪百千万人才工程;

主要发现点： 主要发现点：

1. 国际上首次发现五味子丙素、五味子醇乙，五味子酯乙等化合物对由四氯化碳引起的小鼠肝损伤有明显的保护作用，可使肝损伤小鼠升高谷丙转氨酶（SGPT）显著下降；并具有提高机体对氧自由基损伤的抵抗能力、促进肝脏蛋白和糖元的生物合成等多种生物活性。其中五味子丙素降低SGPT、促进肝脏蛋白和糖元的生成、延长戊巴比妥睡眠时间的活性最强。为中药五味子进一步研究与开发奠定了良好基础（属天然产物有机化学，论文序号：8，9，10）。

2. 国际上首次合成五味子丙素及三个结构异构体，确定了五味子丙素的绝对构型，修正了前人提出的错误结构式（中国科学，1976，1，100），彻底解决了学术界长期争议的问题：（a）联苯并环辛二烯6,7二位上二个甲基的顺、反立体关系（Иэвёстця Аказёмцц НАУК C.C.C.P. Сёрця Хцмцчёская, 1964, 1036 ；Tetrahedron Lett.1968,10,1251）；（b）联苯骨架上甲氧基与亚甲二氧基的相对位置（中国科学，1976，1，100）；为此类化合物的研究与开发指明了方向。（属药物化学，论文序号：7）

3. 从生物源来说，五味子丙素等类似物被认为是肉桂醇或丙烯基酚经氧化偶合而得到，经结构共性分析提出其生源假说，据此设计了一条仿生合成路线，国际上首次以2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌（DDQ）为非酚氧化偶合试剂采用仿生学合成的方法合成了五味子醇甲、丙素及其类似物。这一合成方法不仅反应步骤短，收率高，而且反应条件温和，为合成类似复杂化合物和业化提供了一条切实可行的路线。(属药物化学，论文序号：1，3）

4. 国际上首次发现氧负离子进攻芳环的亲核取代反应机理，深入探讨了利用DDQ作为非酚氧化偶合试剂合成五味子醇甲、丙素等类似物的反应机制；证明了Taylor所提出的氧化偶合反应机理；证实了天然环辛二烯联苯化合物的形成是在酶和光合作用下由肉桂醇或丙烯基酚经分子内氧化偶合而形成的。并从理论计算及实验结果确证了五味子丙素的正确构型及植物进行光合作用合成时也是遵循能量最低原则, 深刻揭示了这一自然规律（属天然产物有机化学，论文序号：1，2，3）

5. 自主研制开发了高效、低毒治疗慢性肝炎的国家一类新药-联苯双酯，其临床疗效优于德国的西利马林和日本的干草甜素，载入中国药典，并出口韩国等其他国家；以五味子中的活性成分五味子丙素为先导化合物，设计、合成了一系列简化物、同系物，建立了适合工业生产的光活联苯类化合物拆分和不对称合成新方法；发现了新型抗病毒的活性化合物，同时，对该类化合物的抗病毒的作用机制也做了深入的研究，发现其作用靶点主要是逆转录酶（RT）。对我国的中药现代化及创新药物的设计与开发具有重要的指导意义，成为我国中药现代化研究的一个里程碑。（属药物化学，论文序号：1，4，5，6）

主要完成人： 常俊标

项目负责人。对主要发现点2、3、4、5做出了贡献，利用仿生合成方法对五味子中联苯环辛二烯类化合物进行了全合成研究，并从理论上解决了学术界长期争议的优势构型问题。设计实验方案，指导博士生参与一起完成实验研究，探讨了非酚氧化偶合试剂合成五味子丙素类似物的反应条件，并由此给出能否进行反应的依据。本人投入该项目研究工作量占本人工作量的85%。

陈荣峰

对主要发现点3、4做出了贡献，从理论上系统研究了五味子丙素及类似物的合成反应机理，充分证明了非酚氧化偶合反应主要是电子转移过程，并将研究工作扩展到类似物。指导博士生一起完成实验研究，本人投入该项研究的工作量占本人工作量的60%。

黎莲娘

对主要发现点1做出了贡献。20世纪70年代自五味子中分离得到具有保肝活性的新化学成分，为我国首创的抗肝炎新药联苯双酯的研制与开发提供了重要先导化合物。对五味子及其同属植物的化学成分进行系统研究，分离得到一系列结构新颖的木脂素。本人投入该项目研究的工作量占本人工作量的65%。

陈延镛

对主要发现点1做出了贡献。为我国北五味子保肝降酶活性成分研究开发课题的创始人之一。从北五味子果仁中分离出7个具有保肝降酶的天然木脂素化合物（联苯环辛二烯）确定了化学结构，其中4个为新木脂素。丰富了天然木脂素的开发领域，为新药开发提供了先导化合物，推动了联苯双酯新药的开发。也为防治肝炎临床用药、药用植物、药物分析等专业提供了新思路和课题。本人投入该项目研究的工作量占本人工作量的60%。

谢晶曦

对主要发现点2、3、5做出了贡献。设计合成了五味子丙素及三个异构体，彻底解决了学术界长期争论的联苯环辛二烯6,7二位上二个甲基的顺、反立体关系及甲氧基与亚甲二氧基在联苯骨架上的相对位置，修正了前人按光谱数据提出的错误结构式；合成了五味子丙素同系物及简化物，研究开发出具有高效、低毒的治疗慢性肝炎新药-联苯双酯。本人投入该项目研究的工作量占本人工作量的65%。