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项目名称：
推荐单位： 湖北省
项目简介： "趋化性细胞因子（简称趋化因子）及其受体与相关免疫分子研究"是基础医学细胞免疫学研究的重要领域。
主要研究内容：1)新趋化性因子的发现：首次鉴定IL-10和银屑病素的趋化作用；2)趋化因子受体新功能的发现：对细胞凋亡的双向作用；3)趋化因子及其受体参与疾病的发病：CCR9介导NKT细胞游走到哮喘患者支气管粘膜局部参与哮喘发生；嗜酸性粒细胞表达CXCR3增加为血吸虫嗜酸性肉芽肿成因；趋化因子受体和NFAT在嗜酸性和（或）嗜碱性粒细胞的表达及其在过敏炎症中的意义；趋化因子受体和CD266等免疫相关分子参与的红斑狼疮发病过程；CXCR3参与的移植排斥过程，首次合成CXCR3反义肽核苷酸；4)系统研究多种趋化因子及其受体参与T、B细胞和造血干细胞的游走和发育，及白血病的发病过程，并提出可能的治疗途径；5) 以tRNA的结构与功能研究为先导，较早采用了基因沉默技术，如siRNA、shRNA及寡核苷酸抑制基因表达。
本项目系统研究了趋化因子及其受体与相关免疫分子的生理、病理功能。创造性提出了"炎症细胞游走和局灶化平衡"理论、嗜酸性粒细胞与Th细胞"互动激活模式"，发现了趋化因子受体诱导或抵抗细胞凋亡的双向作用，对研究免疫相关疾病的发生、发展、转归和治疗有重要的指导性意义。在国内率先采用基因沉默技术，且是世界上较早掌握使用实时定量RT-PCR的研究组之一。
本项目发表SCI论文93篇，其中全文收录82篇，总影响因子296.605。以第一作者和（或）通讯作者发表63篇。有3篇SCI论文在发表时加有编者按推荐。N. Engl. J. Med.和J. Immunol.等杂志多次为我们的工作撰写专题评论并给予高度评价。论文SCI检索他引747次，单篇最高引用113次。他引杂志包括Science、Nature等，其中5篇关于IL-10和淋巴细胞游走的论文被Science杂志的一篇文章同时引用。关于CCR9的研究被国外同行称为里程碑式（landmark paper）的研究。申请人多次受邀在国际会议上作大会报告。研究成果还获得包括世界白细胞介素研究学会等国际学术组织的嘉奖。
主要发现点： 1．新的趋化性因子和趋化因子受体新功能（细胞免疫学）：
①首次发现IL-10对T细胞的双向趋化功能，并鉴定了其氨基酸功能基团（论文2，26）；最早发现银屑病素的生物学功能--对CD4+T细胞和中性粒细胞的趋化作用，进一步阐明了银屑病的发病机理（论文27）；②首次发现CXCR5和CCR9在T淋巴细胞性白血病细胞上高表达并介导白血病细胞抵抗凋亡；发现IL-2, 4共同诱导CCR3在T、B细胞上的表达，及在CCL11刺激下诱导正常和恶性B细胞凋亡的作用。揭示了趋化因子受体对细胞凋亡的双向作用，为白血病的诊治研究提供了新的理论基础（论文3，4，5，14）。
2．趋化因子及其受体和相关免疫分子与临床疾病的关系（细胞免疫学）：
①发现高表达CCR9的NKT细胞游走到支气管粘膜局部，释放Th2类细胞因子，直接参与了哮喘的发病过程（论文1）；②发现日本血吸虫嗜酸性粒细胞上CXCR3表达增高，参与了嗜酸性肉芽肿的形成（论文13）；③首次发现SLE患者CCR7+中心记忆性T细胞可迁移至外周，诱导T细胞向Th2偏倚；证实SLE患者NKT细胞CD226及survivin的表达缺陷导致其对凋亡高度敏感（论文8，12）；④首次证明CXCR3在同种异体皮肤移植排斥反应中的关键作用，设计并合成了CXCR3反义肽核苷酸抗移植排斥（论文6）。
3．趋化因子及其受体在免疫细胞上的表达及其功能（细胞免疫学）：
①系统研究了趋化因子及其受体对不同免疫细胞的趋化作用，创立了"炎症细胞游走和局灶化平衡"理论（论文14，24，25，30），较圆满的解释了炎症状态下T、B细胞在炎症部位聚集的机制；②首次揭示GM-CSF诱导CXCR3在CD34+造血干细胞的表达和功能（论文7，16，23）；③首次发现CXCR1和CXCR2在T、B细胞上的表达和功能，证明HIV感染可调节IL-8受体的表达，进而影响B细胞的功能（论文25，28）；④首次发现某些趋化因子受体在嗜酸性和嗜碱性粒细胞上的表达，解释了其在过敏反应中的功能（论文13，17，20）；⑤首次证实NFAT在嗜酸性粒细胞的表达，并发现嗜酸性粒细胞与Th细胞之间通过 IL-4/IL-5－NFAT "互动"激活（论文23）。
4．基因沉默和miRNA等新技术研究与运用：（细胞免疫学，核酸）
①在国内率先采用三倍体寡核苷酸、反义硫代磷酸寡核苷酸、肽核苷酸、siRNA和shRNA等技术进行基因沉默，设计并合成了一系列有效干扰靶基因表达的核苷酸序列（论文4，6，36，37）；②首次发现与tRNA和Trp结合的人hTrpRS晶体结构，揭示了全新的tRNA结合和识别的分子基础（论文9，10，39，40，42）；③RNA组学研究，设计了一个用于miRNA研究的微阵列（论文11）。
主要完成人： 1. 谭锦泉
获国际专利1项："PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING TH1 AND TH2 CELLS RELATED DISEASES BY MODULATING THE TH1/TH2"。
完成项目主要发现点的第1，2，3和4部分。
发表SCI论文36篇。
此项研究占本人工作量的90％。
2. 金由辛
完成项目主要发现点的第1，2，3和4部分。
发表SCI论文44篇。
此项研究占本人工作量的80％。
3. 龚非力
完成项目主要发现点的第1，2，3和4部分。
发表SCI论文5篇。
此项研究占本人工作量的50％。
10篇代表性论文： 1. V alpha 24-invariant NKT cells from patients with allergic asthma express CCR9 at high frequency and induce Th2 bias of CD3+ T cells upon CD226 engagement/ J. Immunol
2. Human IL-10 is a chemoattractant for CD8+ T lymphocytes and an inhibitor of IL-8-induced CD4+ T lymphocyte migration/ J. Immunol
3. Selectively increased expression and functions of chemokine receptor CCR9 on CD4+ T cells from patients with T-cell lineage acute lymphocytic leukemia/ Cancer Res
4. CC chemokine ligand 25 enhances resistance to apoptosis in CD4+ T cells from patients with T-cell lineage acute and chronic lymphocytic leukemia by means of livin activation/ Cancer Res
5. Selectively frequent expression of CXCR5 enhances resistance to apoptosis in CD8(+)CD34(+) T cells from patients with T-cell-lineage acute lymphocytic leukemia/ Oncogene
6. Peptide nucleic acid antisense prolongs skin allograft survival by means of blockade of CXCR3 expression directing T cells into graft/ J. Immunol
7. CXC chemokine receptor 3 expression on CD34(+) hematopoietic progenitors from human cord blood induced by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: chemotaxis and adhesion induced by its ligan
8. CD226 expression deficiency causes high sensitivity to apoptosis in NK T cells from patients with systemic lupus erythematosus/ J. Immunol
9. Triplex targeting of human PDGF-B (c-sis, proto-oncogene) promoter specifically inhibits factors binding and PDGF-B transcription/ Nucleic Acids Res
10. Species-Specific Differences In The Operational RNA Code For Aminoacylation Of Trna(Trp)./ Nucleic Acids Research
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